青蒿素治疗疟疾有耐药性？

      原清华大学生命科学学院教授颜宁团队和清华大学药学院教授尹航团队合作，在《细胞》上在线发表了题为《抑制恶性疟原虫糖摄入的结构基础》研究论文。

      同时，该研究的“姊妹篇”《靶向PfHT1蛋白正构-别构双位点的选择性抗疟药物开发》也于生物预印本网站BioRxiv在线发表。

      研究展示了恶性疟原虫摄取能源物质的关键蛋白——己糖转运蛋白PfHT1分别在天然底物葡萄糖和一个选择性与抑制效果都比较微弱的抑制剂C3361结合下的不同构象结构，在此基础上，团队成员开发出了一系列具有更高亲和力的选择性抑制剂，为该系列抗疟药物的进一步开发奠定了基础。

      青蒿素化合物出现耐药性

      疟疾是疟原虫通过雌性按蚊为媒介传播的传染性疾病，是当今世界公共卫生的突出问题。在可寄生于人类的5种疟原虫中，恶性疟原虫可感染各个时期的红细胞，引起严重的全身症状甚至导致死亡，对人类健康威胁最大。

      上世纪70年代，屠呦呦等人从黄花蒿中成功提取出抗疟效果良好的青蒿素化合物。至今，以青蒿素为基础的药物联用疗法（ACT）仍是治疗恶性和重症疟疾的一线疗法，对全球的抗疟工作做出了突出贡献，屠呦呦也因此获得2015年诺贝尔生理与医学奖。

      然而，由于耐药性疟原虫的产生，ACT疗法已先后在东南亚和非洲地区出现了治疗失败的病例，开发新型抗疟药物已成为亟需解决的重要科学和公共卫生问题。

      “饿死”疟原虫

      恶性疟原虫摄取能源物质的关键蛋白是己糖转运蛋白PfHT1，在早期将PfHT1作为抗疟靶点的研究中，由于缺乏该蛋白的结构信息，抑制剂的开发工作没有取得突破性进步。

      “2007年我在清华开始独立研究以后，就一直从事糖转运蛋白的结构生物学与生化研究，致力于揭示这些小小的蛋白机器的工作机理。”颜宁说。

      她及团队曾在2014年和2015年相继解析了人源葡萄糖转运蛋白GLUT1和GLUT3的高分辨率晶体结构。

      “针对PfHT1的研究也始于多年前，但由于早期对真核膜蛋白的表达纯化经验不足，一直进展不大。当时，我们刚刚在GLUT1和GLUT3的过程中积累了大量经验教训，蒋鑫和袁亚飞接手PfHT1课题后，很快就获得了它与葡萄糖的复合物结构。”颜宁告诉《中国科学报》。

      葡萄糖是大多数动物细胞的主要能源物质，通过抑制细胞摄取葡萄糖的“饥饿疗法”，可作为治疗一些相关疾病的潜在治疗策略。

      “我们就想，能不能利用‘饿死疟原虫’的方法治疗疟疾呢？对于恶性疟原虫来说，只要把己糖转运蛋白PfHT1这条路堵上，它没了能量来源，就活不下去。”该研究的共同第一作者、清华大学生命科学学院博士蒋鑫说。

      他表示，这样做的难度在于，如何做到定向抑制疟原虫的糖摄入，而不影响人体细胞。