张亭栋教授“砒霜”治疗白血病 医学成就举世瞩目(2)

 

　　1974年，22岁的女工董秀芝成为亚砷酸注射液的早批受益者之一。当年已怀有7个月身孕的她，被一场突如其来的疾病所击倒：口腔里出血，鼻子里出血，连尿里都是血，皮肤颜色如白纸一般。送到哈医大一院后，被确诊为急性早幼粒细胞白血病（M3型），入院第二天孩子就流产了。但她在静点4个月后，出现了奇迹。连身都不能翻的小董，竟慢慢站了起来，并能下地行走了。同年底，小董出院回家，按医嘱吃药、点滴、复查。1976年她再次怀孕并生下一个男孩，1979年重返工作岗位。到现在一直安然无恙。

 

　　白血病俗称为“血癌”，儿童和青少年死亡率较高。其中急性早幼粒细胞白血病（M3型）是一种伴有特殊染色体异常的急性粒细胞白血病，临床上以起病急骤、病情凶险、病程短促、易于感染、易伴发弥漫性血管内凝血（DIC）为特征，且强烈化疗往往诱发DIC加重而死亡。

 

　　上海专家发现，砷剂对急性早幼粒细胞有诱导分化作用，并使癌细胞凋亡——即使其走向程序化死亡的“自杀”之路。让人欣喜的是，1999年，由哈医大一院伊达药业公司从中提纯的亚砷酸注射液，获得国家发明专利，专利期限为20年；同年下半年，该药被国家药品食品管理局批准为二类新药。2000年9月，美国FDA在经过验证后亦批准了亚砷酸的临床使用。

 

　　砷剂用药临床探索始终向纵深推进，科学的探索永无止境。作为砷剂治疗白血病的发源地，哈医大一院医生代代传承，对砒霜研究的“接力棒”始终步步延续。

 

　　随着全国各地大量的M3型白血病病人慕名涌入哈医大一院血液科病房，中国医师协会血液科医师分会常务委员、黑龙江省医学会血液病专业委员会主任委员、血液科主任周晋教授发现，临床上有部分患者应用亚砷酸注射液后血管内白细胞异常增多，这就容易加重弥漫性血管内凝血，易于合并颅内出血，最后危及生命。为此，周教授课题组不断探索，成功建立了亚砷酸持续缓慢静脉输注法及其数学模型，进而精确地控制了亚砷酸静脉输注的速度和用药量，很大程度上纠正了沿用30多年的三氧化二砷常规静点时发生率较高的“高白细胞血症”，降低了致死性脑血管事件及不良反应发生率。周晋教授的这一发明因此于2004年获国家教育部科技进步一等奖。同时，课题组还在国内率先发现了三氧化二砷对心肌细胞钾、钙离子通道、细胞内钙的影响及其对细胞膜离子通道和细胞内钙的影响机制，科学揭示了三氧化二砷导致心脏Q-T间期延长的分子药理学奥秘及对心脏不良影响的根本原因。

 

　　与此同时，周晋教授领衔的另一项课题《单一应用亚砷酸治疗初发性儿童急性早幼粒细胞白血病的研究》，还以英文形式全文发表在2010年3月出版的国际著名的《血液》杂志上。此前的研究表明，单用亚砷酸可显著缓解初发性成人急性早幼粒细胞白血病病情，但对儿童患者是否有效则鲜为人知，且对儿童合理用药剂量、给药途径和血液学完全缓解率、长期用药效果及相关毒性、安全性等问题尚不明了。周教授课题组给出的答案是，单一使用亚砷酸可使患儿M3型白血病5年总体存活率和无病存活率分别达83.9%和72.2%，与目前公认的维甲酸联合蒽环类抗生素方案疗效相当，且不存在明显的慢性砷中毒及继发肿瘤的风险。

 

　　2011年度黑龙江省科技进步奖中，哈医大附属第一医院血液科主任周晋教授领衔完成的课题《亚砷酸抗白血病靶点的新发现与给药方法创新》获得了一等奖。此项成果首次“锁定”了亚砷酸作用的3个细胞膜靶点（HERG钾通道、L-型钙通道、PKC激酶）和1个亚砷酸线粒体基因靶点（D-LOOP区），正是这些靶点引起了亚砷酸细胞毒损伤，加重了对心脏血管系统的不良刺激，由此拖了亚砷酸疗效的后腿，是亚砷酸在治疗M3型白血病中产生不良反应的症结所在；同时发明了“亚砷酸持续缓慢输注法”和“数学模型控制下的甘露醇助透法”，前者是通过延长游离砷在循环血中停留的时间和维持促白血病细胞凋亡所需的最低有效血砷浓度，在不增加亚砷酸总剂量的前提下，增强了其抗白血病的疗效，减弱了对正常组织细胞的毒性损伤及对心肌组织的影响。后者是借助甘露醇易于透过血脑屏障的特点，结合数学模型计算的个体化剂量给药，能明显提高脑脊液中亚砷酸的含量，使其达到诱导脑脊液中白血病细胞分化的有效浓度水平，高效低毒地扼杀中枢系统白血病。在提高消灭白血病细胞效率的同时，减轻了对正常细胞的损害，达到了减毒增效、扩大适应症的目的。上述两种新的给药方法经哈医大第一医院及国内10余家高等医药院校附属医院临床统计资料表明，其亚砷酸所致的高白细胞血症发生率降低了40%，继发脑血管事件和弥漫性血管内凝血导致的早期死亡率下降了26.7%，长QT综合征的发生率减少了34%，其中致死性长QT事件的发生率为零。此外，新的给药方式抗白血病直接医疗费用低于传统用药方法，处理不良反应的间接医疗支出节约65%左右，对急性早幼粒细胞白血病的首次用药达到完全缓解的比率较传统方法高出11.5%，且对传统给药效果不敏感的一部分其他白血病亚型亦呈现出肯定的疗效。

 

　　目前，哈医大一院正继续扩大亚砷酸抗白血病的临床样本，对其长期疗效和远期预后进行追踪随访。同时，该院已将此方法推广到对癌性胸水和肝癌的动脉内持续灌注等实体瘤的治疗中。

 

　　在周晋教授的带领下，该院血液内科以白血病M3型为主攻方向，陆续承担国家自然科学基金项目3项、省部级科研课题20余项；获国际发明专利奖和国家发明专利奖各1项。先后在国内外发表相关学术论文60余篇，其中SCI收录20余篇，影响因子最高达10.555。不仅如此，砷制剂的应用，还被中国科学院《2000年科学发展报告》评为“二十世纪中国十大科技发明” 之一，并在2008年辈评为黑龙江省“改革开放30年十大科技成果”之一。

 

　　砷制剂的应用挽救了数千例患者的生命。来自江西省九江市的6岁小朋友果果，一年前因口腔血泡、牙龈渗血、鼻腔出血并伴发热而就诊，当地儿童医院诊断为急性早幼粒细胞白血病伴DIC（弥散血管内凝血），经用维甲酸及化疗等方法紧急施救，没有好转迹象；而且小病人此时还伴有支气管哮喘，且对地塞米松过敏，生命极度垂危。家人火速将他送往哈医大血液内科求治。在确诊为M3型白血病后，周晋主任立即为孩子制定了治疗方案，为其输注亚砷酸注射液。一个月后，小家伙终于转危为安，血象、骨髓象逐渐恢复正常。今年秋天，小果果已在当地上了小学。

 

　　现在，亚砷酸注射液已成为哈医大附属一院的一线药物和“看家宝”。迄今为止，该院血液科已收治全国30余个省份M3型白血病病患5000余例，完全缓解率高达91%以上。在对部分病人长期随访中，证实5年以上生存期达84%以上，有接近1∕2已存活10年以上。其中最长存活者已37年，堪称中国白血病领域的奇迹！