《自然》：中国科学家揭示白癜风发病机制

    白癜风是一种后天获得性的自身免疫病，对于这种疾病的典型症状——皮肤出现白斑，我们都不陌生。但令人意外的是，直到今天，白癜风的发病原因仍然是个谜。这也限制了相关疗法的开发，至今仍未出现通过FDA批准的治疗方案。

　　科学家已经了解到的是，皮肤白斑是由CD8+ T细胞异常攻击自体黑色素细胞产生的，而γ干扰素信号对于这个过程至关重要。但究竟是哪些细胞响应了γ干扰素的功能，此前的研究并未给出答案。对于占据全球人口0.5%~2%的白癜风患者来说，揭示疾病的调节机制就显得尤为迫切。

　　本周，在一项发表于《自然》杂志的研究中，北京生命科学研究所的陈婷研究员团队取得了重要突破。这项研究揭示了在白癜风中起到关键作用的细胞类别，并且解释了白癜风发病位置的偏好。

　　超过80%的白癜风病人发病部位呈双侧对称分布，这种类型被称为非节段型白癜风。为了解释这种对称性分布的特征，研究团队对白癜风病人皮肤样本进行了荧光染色。他们发现，CD8+ T细胞大量聚集在皮损与非皮损区域交界处，由此可以推测：白癜风发病过程中存在一种募集机制，在皮肤受损交界处协调招募CD8+ T细胞。因此，这类细胞可以持续攻击健康区域的黑色素细胞，造成脱色区域逐渐扩大。

　　那么，这种招募机制是通过什么细胞实现的？不同的分析手段都指向了同一类细胞：成纤维细胞。

　　成纤维细胞是真皮中最重要的细胞成分，研究团队发现，这类细胞的特异性基因在γ干扰素信号通路上富集，而且γ干扰素下游信号也主要作用于成纤维细胞。

　　为了找出成纤维细胞是如何发挥作用的，研究团队建立了一种全新的白癜风诱导模型小鼠。陈婷研究员表示，以往的诱导模型方法复杂、效率低下，无法用于复杂的遗传分析。而最新的诱导模型能够在不同的条件下敲除小鼠的相关基因，并进行分析。

　　利用该模型，研究团队在成纤维细胞中敲除了γ干扰素受体基因，这时小鼠不再患上白癜风，这也进一步验证了成纤维细胞响应γ干扰素是导致白癜风的关键机制。

　　而要明确成纤维细胞响应γ干扰素的具体途径，就要找到在白癜风患者/小鼠的成纤维细胞中，有哪些表达异常的因子。陈婷研究员团队发现，与正常的成纤维细胞相比，趋化因子CXCL9和CXCL10 在白癜风病人和白癜风模型小鼠成纤维细胞中均有较高的表达。而敲低Cxcl9或Cxcl10基因之后，小鼠的成纤维细胞则失去了对CD8+ T细胞的招募能力。

　　至此，研究证实了皮肤成纤维细胞在皮肤自身免疫病中的关键作用，并揭示了参与该过程的关键基因。

　　同时，这项研究还发现了白癜风发病位置偏好的决定因素。研究团队通过对非节段型白癜风病人的分析发现，白癜风在不同部位的发病频率存在很大差异：手背、胸部发病率最高，而手掌和上肢发病率最低。进一步的研究发现，在手背、胸部和背部这些发病率高的区域， CXCL9、CXCL10的上调倍数更高，成纤维细胞响应γ干扰素的程度也更高。在小鼠模型中，研究团队也发现了类似的规律。

　　这些实验说明，不同部位成纤维细胞对γ干扰素的响应能力不仅决定其招募CD8+ T细胞的能力，也决定了白癜风的发病位置偏好。

　　陈婷研究员表示，这项研究不仅揭示了白癜风的发病机制，而且对于后续的药物及临床研究也有着推动作用：“我们建立的模型对药物设计以及检验有很大的帮助，后续有望推动疾病治疗。我们的研究也对病人样品进行了大量的单细胞测序分析，这些结果对将来的疾病分型，以及临床试验的设计价值很大。”

　　白癜风的发病原因复杂，这项研究揭示了成纤维细胞的作用，但正如陈婷研究员所言，白癜风的调控机制不会只限于成纤维细胞的功能，例如神经元、调节性T细胞的功能就尚未得到研究。因此，对这种常见疾病的发病机制探索还有很大空间。我们期待，未来的研究最终将为全球至少数千万名患者找到可用的疗法。

　　这篇标题为“Anatomically distinct fibroblast subsets determine skin autoimmune patterns”的论文12月16日发表于《自然》杂志。北京生命科学研究所陈婷研究员和北京医院常建民教授为该论文的共同通讯作者。北京生命科学研究所的徐子健和陈道明为共同第一作者。

　　参考资料：[1] Zijian Xu et al。， Anatomically distinct fibroblast subsets determine skin autoimmune patterns。 Nature （2021）， https://doi.org/10.1038/s41586-021-04221-8