揭秘：肥胖的猪为什么不会得糖尿病？

 

　　猪胆酸（HCAs）

 

　　生活中我们会观察到，猪虽然长得很胖，但不易得代谢性疾病，对饮食诱导的糖尿病有极强的抵抗力。有趣的是，早在明代《本草纲目》中就有记载，猪胆主治消渴症（糖尿病症状）。那么，猪之所以不得糖尿病是否跟猪胆有关？如果猪胆能帮助猪抵抗糖尿病，它在现代医学中是否能作为治疗人类糖尿病的药物？它的物质基础是什么？又是如何发挥作用的？

 

　　带着这些疑问，上海交通大学附属第六人民医院贾伟教授团队经过深入的探究，发现猪体内含量最高的一类胆汁酸——猪胆酸（HCAs）能够高效调控血糖平衡，具有治疗2型糖尿病的效果。这类物质通过作用于肠道内分泌L细胞，激活G蛋白偶联胆汁酸受体5（TGR5）信号，同时抑制法尼醇X受体（FXR）信号，上调胰高血糖素原基因（proglucagon）表达，促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的生成和分泌，从而有效调控血糖稳态。该研究于2020年12月17日在美国《Cell Metabolism》杂志在线发表，并将收录于该杂志“纪念胰岛素发现100周年”的专刊。

 

 

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1：论文图文摘要

 

　　猪胆酸（HCAs）与不同物种的差异

 

　　不同生物物种体内胆汁酸谱有着很大的差异，调控糖代谢能力也因此不同。我们首先比较了人、小鼠和猪三个物种的空腹血糖水平，以及胆汁酸谱的构成。结果显示，猪的血糖水平显著低于人和小鼠，而且三个物种间的胆汁酸谱有显著的差异。猪胆汁酸中有一类6α-羟基的胆汁酸占猪血清总胆汁酸的76%，我们统称为猪胆酸类（HCAs），这些胆汁酸包括了猪胆酸（HCA）、猪去氧胆酸（HDCA）、以及这两者的甘氨结合型和牛磺结合型（GHCA、GHDCA、THCA、THDCA），而这类胆汁酸在人和小鼠中只占2-4% 。

 

 

图2：人、小鼠、猪空腹血糖，胆汁酸谱

 

　　猪胆酸（HCAs）变化与血糖的关系

 

　　如果我们假设猪胆酸HCAs是调控血糖平衡的关键因素，那么我们使它在猪体内的水平降低的话，猪的血糖水平是否就会跟着改变呢？我们采用了FXR受体激动剂GW4064抑制猪的胆汁酸合成，将HCA水平降下了约百分之十。结果显示，猪的血糖出现显著升高，血液中GLP-1水平显著降低。给GW4064干预模型猪重新灌服HCA或HDCA，猪的血糖和GLP-1水平又恢复了正常水平（图3）。

 

　　GLP-1是一种由肠道内分泌细胞分泌的脑肠肽，具有刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延缓胃肠道排空、抑制食欲等作用。GLP-1受体激动剂是目前治疗糖尿病最受瞩目的一类药物。我们对猪模型的研究结果提示HCAs能有效调控血糖，而这种调控作用可能是通过促进GLP-1分泌达到的。

 

 

图3：猪模型GW4064、HCA、HDCA干预后的HCAs、血糖、GLP-1水平

 

　　猪胆酸与其它哺乳动物血糖的关系

 

　　为了探究HCAs是否对猪以外的其他哺乳动物的血糖和GLP-1有调控作用，我们进一步采用了两种糖尿病小鼠模型。一种是Db/db小鼠模型，该模型是瘦素受体缺陷型，其特征为肥胖、瘦素抵抗、高血糖；另一种是高脂饮食合并低剂量链脲佐菌素诱导小鼠模型，具有肥胖、高血糖、胰岛素轻微受损等特征。两者都为典型的研究2型糖尿病的小鼠模型。我们分别对这两种模型饲喂两种猪胆酸，HCA和HDCA，共 4周。结果显示（图4），HCA或者HDCA干预后，糖尿病小鼠模型的糖耐量和胰岛素耐量都显著提高，同时，GLP-1水平相较于对照组也显著升高。

 

　　同时，我们还选用文献中报道较多的能够调控血糖的胆汁酸牛磺结合型熊去氧胆酸（TUDCA）作对比。结果显示，TUDCA同样表现出对糖耐量和胰岛素耐量的改善，该作用与HCAs相类似；而HCA和HDCA在调控空腹血糖及GLP-1水平的作用要显著优于TUDCA。

 

 

图4：两种糖尿病小鼠模型HCAs干预后糖耐量相关指标